Akuma no Riddle tiene como protagonistas a un grupo de estudiantes asesinas. La acción se desarrolla en un internado privado llamado Academia Myojo, en el que alguien con influencia reune en la denominada clase negra a 12 asesinas, a las que se las impone como objetivo asesinar a una estudiante llamada Ichinose Haru, que será una de las protagonistas. Por otro lado está Azuma Tokaku, una de las jovenes asesinas que decide pasar a proteger a Ichinose, dejando a un lado el objetivo que se la impuso. El objetivo de las 11 asesinas restantes será intentar matar a Ichinose teniendo que encargarse también de Tokaku, que intentará protegerla aunque tendrá algunos problemas a la hora de protegerla. Cada asesina deberá dar un sobre negro a Ichinose, y a partir de ese momento tendrá un tiempo limitado (48 horas) para intentar asesinar al objetivo, en caso contrario son expulsadas de la academia.