Black Bullet comienza en 2021, cuando la humanidad es diezmada por una epidemia denominada Gastrea, y se ve obligada a vivir en una zona rodeada por monolitos creados a partir de Varanium (metal capaz de combatir al virus Gastrea). Posteriormente las niñas nacidos con este virus obtuvieron habilidades sobrehumanas, y a estos se les denomina como Los niños malditos. Desde entonces se crearon los Oficiales civiles, personas especializadas (promotores) que luchan junto a estos niños malditos (los iniciadores) para combatir al virus Gastrea. La historia se centra diez años después, con Rentaro Satomi, que es un estudiante de secundaria, promotor de la Agencia de Seguridad Civil Tendo, y cuyo iniciador es Enju Aihara, una de las denominadas "niños malditos". Juntos, trabajarán para evitar la destrucción del mundo.