Blood+ comienza con el personaje principal, Saya Otonashi, que es una estudiante corriente que vive con su familia adoptiva en un estado de amnesia. Su vida cambiará cuando es atacada por un quiróptero, que es un monstruo que absorbe la sangre a sus víctimas para alimentarse. Con la aparición de Haji (que es su Caballero y la seguirá a todas partes), descubrirá con el tiempo que esta destinada a luchar contra los quirópteros. Tras un trágico suceso, el destino les llevará a ella y a sus dos hermanos adoptivos a manos de una organización con la que el padre tenía relación, llamada el Red Shield, que tiene el objetivo acabar con los quirópteros que podrían arruinar el futuro del mundo, objetivo que Saya descubrirá que tenía en el pasado, y que retomará. A partir de aquí, todos vivirán una serie de aventuras que pasarán por descubrir el verdadero pasado de Saya y que intentarán lograr su principal objetivo.