Ergo Proxy comienza en Romdou, una ciudad ficticia construida en forma de cúpula y cuya misión es proteger a sus habitantes de la devastadora situación en la que ha quedado la Tierra. En esta ciudad conviven humanos y unos androides (AutoRaves). Re-L Mayer, la protagonista con la que comienza la historia, es una inspectora de Romdou con una vida tan tranquila como la del resto de habitantes, esto es así gracias a un sistema social utópico. Pero todo cambiará cuando comienzan una serie de asesinatos producidos por unos AutoRaves que estan infectados por el virus COGITO, poniendo en peligro esa utopía de vida que llevan los ciudadanos de Romdou. Pero asuntos gubernamentales ocultos, rodeados por algo llamado Proxy, se mezclan con los incidentes de los AutoRaves. Entre tanto encuentra una pista en el inmigrante Vincent Law, que trabaja en la División de Control de AutoRaves. A partir de entonces Mayer no se detendrá hasta descubrir la verdad sobre los incidentes, su ciudad y el exterior.