Natsume Yuujinchou, como el propio título desvela, trata sobre la vida diaria de Natsume Takashi, el protagonista sobre el que se centra toda la historia. Este joven tiene la peculiaridad de ver espíritus, una habilidad que lejos de servirle para algo solo le ha traido problemas desde pequeño. Esta habilidad la heredó de su abuela Natsume Reiko, la cual dejó a Takashi en herencia el Libro de los Amigos, un misterioso libro con firmas sobre el que desconoce su función y que se amontona entre sus cosas. Desde pequeño, Natsume ha sido acosado continuamente por espíritus (dada su habilidad) y por ello siempre le han considerado un chico raro. Pero un día, se encuentra con alguien que le da más información sobre el pasado de su abuela y el misterioso libro heredado...