Soul Eater comienza con 3 estudiantes: Maka, Death the Kid y Black Star. Los tres son maestros (los que manejan a sus compañeros armas) y estan acompañados por sus armas (personas capaces de transformarse en un arma), que son Soul Eater, Lizz y Patty, y Tsubaki respectivamente. Los tres primeros estudian junto a sus armas en Shibusen (una escuela para técnicos y armas de shinigami) para llegar a poder ser los que den sentencias de muerte a personas humanas que se desvían del buen camino. Para lograr su objetivo deben lograr el maestro con su arma devorar a 99 almas humanas descarriadas y 1 alma de bruja para recibir el título de Guadaña de la muerte, o Death Scythe y finalmente graduarse. Pero su camino no es nada fácil y se encontrarán con múltiples obstáculos a superar.